SFB 1192

Projekt B6

Die Rolle der Faktor H related (FHR) Proteine bei Glomerulären Erkrankungen

Sequenz- und Veränderte Genkopien im menschlichen CFHR Gen Cluster sind mit verschiedenen Nierenerkrankungen beobachtet, wie Hämolytisch Urämisches Syndrom, C3 Glomerulopathy, Membranöse Nephropathie, IgA-Nephropathie und Systemischer Lupus Erythematodes. Deletionen oder Duplikation führen zu mutierten CFHR Genen und zur Expression von FHR::FHR, sowie FHR::Faktor H Hybridproteinen und veränderten FHR Plasmaspiegel. Diese Krankheitsassoziation zeigt eine wichtige Rolle für die einzelnen FHR Proteine bei der glomerulären Integrität. FHR Proteine sind neue Komplementmodulatoren, FHR1 ist ein inflammatorischer Mediator und kontrolliert die Oberflächenbindung von Faktor H. FHR2 blockiert die C3-Konvertase und reduziert die FHR1-vermittelte Entzündung. FHR5 ist ein Komplementaktivator. Die einzelnen FHR-Proteine zusammen mit Faktor H, dem zentralen C3-Inhibitor, adjustieren die Komplementaktivierung im Glomerulus. Es besteht ein klarer Zusammenhang zwischen genetischen Mutationen im FHR-Gencluster und verschiedenen glomerulären Erkrankungen.

Wir möchten verstehen, wie einzelne FHR-Varianten zu einer Pathologie in der Niere führen, und wollen untersuchen ob die Deposition von einzelnen FHR-Proteinen in Biopsien als diagnostischer Marker verwendet werden kann. Zusätzlich haben wir neue FHR2-Mutationen im CFHR2 Gen identifiziert, die nicht in der Datenbank (Exome Aggregation Consortium, ExAc) gelistet sind. Wie wollen verstehen, wie diese FHR2-Mutanten die Komplementregulation beeinflussen. Ebenfalls ist die Ablagerung von FHR1, FHR2 und FHR5 in erkrankten Nieren durch Immunfärbung von Nierenbiopsien von großem Interesse, um zu verstehen, ob die einzelnen FHR-Proteine als diagnostische Marker dienen können.

Projekt-Team B2

Projektleiter:
Profil Nick Tomas
Profil Gunther Zahner

Mitarbeiter:
Larissa Seifert (Naturwissenschaftliche Doktorandin)
Silke Dehde (MTA)

 

Publikationen

  • Serum FHR1 binding to necrotic-type cells activates monocytic inflammasome and marks necrotic sites in vasculopathies

    Sarah Irmscher, Silke R. Brix, Svante L. H. Zipfel, Luke D. Halder, Sibel Mutlutürk, Sonia Wulf, Evaldas Girdauskas, Hermann Reichenspurner, Rolf A. K. Stahl, Berit Jungnickel, Thorsten Wiech, Peter F. Zipfel & Christine SkerkaNat Commun. 2019 Jul

  • C3-Glomerulopathy Autoantibodies Mediate Distinct Effects on Complement C3- and C5-Convertases.

    Zhao F, Afonso S, Lindner S, Hartmann A, Löschmann I, Nilsson B, Ekdahl KN, Weber LT, Habbig S, Schalk G, Kirschfink M, Zipfel PF, Skerka C.Front Immunol. 2019 May

  • C3 Glomerulopathy-Understanding a Rare Complement-Driven Renal Disease.

    Smith RJH, Appel G, Blom AM, Cook HT, D’Agati V, Fakhouri F, Véronique Fremeaux-Bacchi V, Józsi M, Kavanagh D, Lambris J, Noris M, Pickering MC, Remuzzi G, Santiago Rodriguez de Córdoba S, Sethi S, Van der Vlag J, Zipfel PF, Nester CMNat Rev Nephrol. 2019 Mar

  • Bevacizumab-associated glomerular microangiopathy.

    Person F, Rinschen M, Brix S, Wulf S, Noriega M, Fehrle W, Schmitz J, Schwarz A, Ivanyi P, Steinmetz O, Reinhard L, Hoxha E, Zipfel P, Bräsen J, Wiech TMod Pathol. 2018 Dec

  • Development and validation of a renal risk score in ANCA-associated glomerulonephritis

    Brix S, Noriega M, Tennstedt P, Vettorazzi E, Busch M, Nitschke M, Jabs W, Özcan F, Wendt R, Hausberg M, Sellin L, Panzer U, Huber T, Waldherr R, Hopfer H, Stahl R, Wiech TKidney Int. 2018 Dec

  • Potential role for urine PCR in the diagnosis of Whipple's disease.

    Moter A, Janneck M, Wolters M, Iking-Konert C, Wiessner A, Loddenkemper C, Hartleben B, Lütgehetmann M, Schmidt J, Langbehn U, Janssen S, Geelhaar-Karsch A, Schneider T, Moos V, Rohde H, Kikhney J, Wiech T.Clin Infect Dis. 2018 Oct

  • Lupusnephritis

    Melderis S, Wiech T, Iking-Konert C, Steinmetz OZ Rheumatol. 2018 Sep

  • Organisation of lymphocytic infiltrates in ANCA-associated glomerulonephritis

    Brix S, Noriega M, Herden E, Goldmann B, Langbehn U, Busch M, Jabs W, Steinmetz O, Panzer U, Huber T, Stahl R, Wiech THistopathology. 2018 Jun

  • FHR5 Binds to Laminins, Uses Separate C3b and Surface-Binding Sites, and Activates Complement on Malondialdehyde-Acetaldehyde Surfaces.

    Rudnick RB, Chen Q, Stea ED, Hartmann A, Papac-Milicevic N, Person F, Wiesener M, Binder CJ, Wiech T, Skerka C, Zipfel PFJ Immunol. 2018 Apr

  • FHR3 Blocks C3d-Mediated Coactivation of Human B Cells. 

    Buhlmann D, Eberhardt HU, Medyukhina A, Prodinger WM, Figge MT, Zipfel PF, Skerka CJ Immunol. 2016 Jul

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

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