SFB 1192

Projekt B3

Abgrenzung der spezifischen Rolle der Immunoproteasomfunktion als gemeinsamer Modifikator für das Fortschreiten der glomerulären Erkrankung

Die Proteostase reguliert die Zellpflege, die Stressresistenz und die Funktion. Zuvor entdeckten wir, dass ein fehlerhafter Proteinumsatz mit einer irreversiblen glomerulären Erkrankung bei Menschen und Nagetieren verbunden ist. Insbesondere Podozyten und Endothelzellen waren stark von einem intakten Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) abhängig, wobei eine globale Proteasom-Hemmung zu Proteinurie und abnormaler glomerulärer Proteinakkumulation führte. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die Deubiquitinase UCH-L1 stark an verletzten Podozyten angereichert ist und die Häufigkeit und Funktion von Proteasomen reguliert, wodurch der Krankheitsverlauf beeinflusst wird. Als weitere spezifische Komponente der USV fanden wir auch, dass das Immunoproteasom, eine proteolytisch unterschiedliche Form des Proteasoms, in verletzten Podozyten vorhanden ist. Im Gegensatz zur globalen Hemmung des Proteasoms verschlimmerte ein Mangel des Immunoproteasoms die Podozytenverletzung bei Glomerulonephritis (GN) nicht, sondern schwächte sie ab. Wir nehmen daher an, dass diese verschiedenen Mechanismen des Proteinabbaus mehrere Rollen spielen, um die Homöostase der Podozyten aufrechtzuerhalten, und dass das Verständnis der Proteasomwirkung es ermöglicht, das Fortschreiten glomerulärer Erkrankungen genau abzubilden und möglicherweise zu stören. Daher ist das übergeordnete Ziel dieser Studie eine detaillierte Funktionsanalyse der USV und dort speziell des Immunoproteasoms, die mit folgenden Zielen behandelt wird: 1) Bewertung des zellspezifischen therapeutischen Potenzials der Immunoproteasom-Hemmung bei GN. 2) Mechanistisches Verständnis der funktionellen Konsequenzen des immunoproteasomalen Abbaus für glomeruläre Zellen in GN. 3) Bewertung des Aktivitätsstatus von UPS-Spielern als Indikatoren für eine fortschreitende Podozytenverletzung. Zusammen bieten unsere Ergebnisse Einblicke in das neuartige Schema der USV und der Proteostase-vermittelten glomerulären Erkrankung als Voraussetzung für mögliche neue Therapieansätze bei GN.

Publikationen

  • ADAM10-Mediated Ectodomain Shedding Is an Essential Driver of Podocyte Damage

    Sachs M, Wetzel S, Reichelt J, Sachs W, Schebsdat L, Zielinski S, Seipold L, Heintz L, Müller SA, Kretz O, Lindenmeyer M, Wiech T, Huber TB, Lüllmann-Rauch R, Lichtenthaler SF, Saftig P, Meyer-Schwesinger C. J Am Soc Nephrol. 2021 Mar  

  • Distinct modes of balancing glomerular cell proteostasis in mucolipidosis type II and III prevent proteinuria.

    Sachs W, Sachs M, Krüger E, Zielinski S, Kretz, Huber TB, Baranowsky A, Westermann LM, Volontolini Velho R, Ludwig NF, Yorgan TA, Di Lorenzo G, Kollmann K, Braulke T, Schwartz IV, Schinke T, Danyukova T, Pohl S, Meyer-Schwesinger C.J Am Soc Nephrol. 2020 Aug

  • The Ubiquitin Proteasome System in Kidney Physiology and Disease.

    Meyer-Schwesinger CNat Rev Nephrol. 2019 Apr

  • Thrombospondin Type 1 Domain-Containing 7A (THSD7A) Localizes to the Slit Diaphragm and Stabilizes Membrane Dynamics of Fully Differentiated Podocytes.

    Herwig J, Skuza S, Sachs W, Sachs M, Failla AV, Rune G, Meyer TN, Fester L, Meyer-Schwesinger CJ Am Soc Nephrol. 2019 Apr

  • Ubiquitin C-Terminal Hydrolase L1 (UCH-L1) loss causes neurodegeneration by altering protein turnover in the first postnatal weeks.

    Reinicke, AT, Laban, K, Sachs M, Kraus V, Walden M, Damme M, Sachs W, Reichelt J, Schweizer M, Janiesch CP, Duncan KE, Saftig P, Rischen MM, Morellini F, Meyer-Schwesinger CProc Natl Acad Sci U S A. 2019 Mar

  • Protecting the kidney against autoimmunity and inflammation.

    Christian Kurts, Catherine Meyer-SchwesingerNat Rev Nephrol. 2018 Dec

  • Ubiquitin C-Terminal Hydrolase L1 is required for regulated protein degradation through the ubiquitin proteasome system in kidney

    Radón V, Czesla M, Reichelt J, Fehlert J, Hammel A, Rosendahl A, Knop J, Wiech T, Wenzel U, Sachs M, Reinicke A, Stahl R, Meyer-Schwesinger CKidney Int. 2018 Jan

  • A Heterologous Model of Thrombospondin Type 1 Domain-Containing 7A-Associated Membranous Nephropathy

    Tomas N, Meyer-Schwesinger C, von Spiegel H, Kotb A, Zahner G, Hoxha E, Helmchen U, Endlich N, Koch-Nolte F, Stahl R J Am Soc Nephrol. 2017 Nov

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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