SFB1192

Projekt B3

Das Ubiquitin-Proteasom-System bei Glomerulonephritis

Die membranöse Glomerulonephritis (MG) ist die häufigste Ursache für das nephrotische Syndrom des Erwachsenen. Die primäre MG ist durch zirkulierende Autoantikörper gegen Podozyten-Antigene wie den Phospholipase-A2-Rezeptor (PLA2R1) oder Thrombospondin type-1 domain-containing 7A (THSD7A) gekennzeichnet, sowie durch eine erhöhte Expression des Proteins, nicht jedoch der Transkripte von PLA2R1 und THSD7A in Podozyten. Wir haben gezeigt, dass eine persistente Schädigung der Podozyten in der MG im Menschen und in Nagetieren durch eine Hochregulierung der proteolytischen Systeme wie das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) in Podozyten gekennzeichnet ist. Mit fortschreitender Erkrankung wird das UPS überwältigt, was zu einer Anhäufung von beschädigten und polyubiquitinierten Proteinen im Podozyten führt. Die Ubiquitin-C-terminale-Hydrolase-L1 (UCH-L1), ein zentrales ubiquitinierendes Enzym des neuronalen UPS, wird in Podozyten in humanen und Nagetier-MgG de novo exprimiert. Dort ist UCH-L1 an der Anhäufung von Proteinen im Zytoplasma von verletzten Podozyten beteiligt. Die chemische Hemmung der UCH-L1-Hydrolysefunktion verbessert die Proteinurie und verringert die Proteinakkumulation in der MG von Nagetieren, was darauf hindeutet, dass die Beeinflussung spezifischer UPS-Komponenten eine neue therapeutische Option in der MG sein könnte.

In diesem Projekt planen wir, diese Beobachtungen miteinander zu verknüpfen, indem wir die funktionale Rolle des UPS, insbesondere des Proteasoms und der Proteasomaktivatoren, bei der Vermittlung von Podozytenschädigung untersuchen. Bei Patienten mit MG und in zwei Mausmodellen der proteinurischen Glomerulopathie analysieren wir die Bedeutung des UPS für die Diagnose und den Krankheitsverlauf. Darüber hinaus werden wir die Beteiligung des UPS an der Homöostase von THSD7A in betroffenen Podozyten untersuchen. Unsere Studien werden zu einem besseren Verständnis der Rolle der UPS in der membranösen Glomerulonephritis führen.

Publikationen

  • Ubiquitin C-Terminal Hydrolase L1 (UCH-L1) loss causes neurodegeneration by altering protein turnover in the first postnatal weeks.

    Reinicke, AT, Laban, K, Sachs M, Kraus V, Walden M, Damme M, Sachs W, Reichelt J, Schweizer M, Janiesch CP, Duncan KE, Saftig P, Rischen MM, Morellini F, Meyer-Schwesinger CProc Natl Acad Sci U S A. 2019 Mar

  • Thrombospondin type 1 domain-containing 7A (THSD7A) localizes to the slit diaphragm and stabilizes membrane dynamics of fully differentiated podocytes

    Herwig J, Skuza S, Sachs W, Sachs M, Failla AV, Rune G, Meyer TN, Fester L, Meyer-Schwesinger CJASN, 2019, accepted

  • The Ubiquitin Proteasome System in Kidney Physiology and Pathophysiology 

    Meyer-Schwesinger CNat Rev Nephrol 2019 in press

  • Protecting the kidney against autoimmunity and inflammation.

    Christian Kurts, Catherine Meyer-SchwesingerNat Rev Nephrol. 2018 Dec

  • Ubiquitin C-Terminal Hydrolase L1 is required for regulated protein degradation through the ubiquitin proteasome system in kidney

    Radón V, Czesla M, Reichelt J, Fehlert J, Hammel A, Rosendahl A, Knop J, Wiech T, Wenzel U, Sachs M, Reinicke A, Stahl R, Meyer-Schwesinger CKidney Int. 2018 Jan

  • A Heterologous Model of Thrombospondin Type 1 Domain-Containing 7A-Associated Membranous Nephropathy

    Tomas N, Meyer-Schwesinger C, von Spiegel H, Kotb A, Zahner G, Hoxha E, Helmchen U, Endlich N, Koch-Nolte F, Stahl R J Am Soc Nephrol. 2017 Nov

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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