SFB1192

Projekt B2

Die Rolle von Phospholipase-A2-Rezeptor 1 und Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in der membranösen Glomerulonephritis

Die Entdeckungen des Phospholipase-A2-Rezeptors 1 (PLA2R1) und der Thrombospondin type-1 domain-containing 7A (THSD7A) als endogene Antigene bei etwa 80% der Patienten mit Membranöser Glomerulonephritis (MGN) ermöglichen die Untersuchung der pathogenen Mechanismen, die zu der Entwicklung dieser Krankheit führen. 

In diesem Projekt wollen wir PLA2R1- und THSD7A-vermittelte Mausmodelle der MGN etablieren. Aufgrund der fehlenden Expression von PLA2R1 auf murinen Podozyten wurde eine transgene Mauslinie generiert, die den extrazellulären Teil des humanen PLA2R1 auf Podozyten exprimiert. Unsere vorläufigen Studien zeigen, dass diese Mäuse nach Exposition mit PLA2R1-Antikörpern glomeruläre Läsionen entwickeln, die denen in der humanen MGN sehr ähnlich sind. THSD7A wird auf Maus- und Ratten-Podozyten bereits endogen exprimiert, was die Untersuchung von THSD7A als Antigen in der MGN erleichtert.

Wir konnten kürzlich zeigen, dass humane anti-THSD7A Antikörper in Mäusen eine MGN-ähnliche Morphologie und Proteinurie induzieren. Mit diesen Mausmodellen der MGN wollen wir die Funktionen von PLA2R1 und THSD7A in der Pathophysiologie glomerulärer Schädigungen in der MGN weiter untersuchen.

Wir beabsichtigen, die Rollen von Antikörpersubklassen, die Aktivierung von Komplement, den genetischen Hintergrund der Maus und den möglichen Einfluss auf intrazelluläre Signalwege in der PLA2R1- und THSD7A-vermittelten Podozytenschädigung und der MGN-Entwicklung zu definieren. Auf diese Weise wollen wir die zellulären und molekularen Mechanismen, die zum Auftreten und Fortschreiten der PLA2R1 und THSD7A vermittelten MGN führen, besser verstehen.

Projekt-Team B2

Projektleiter:
Profil Nick Tomas
Profil Gunther Zahner

Mitarbeiter:
Larissa Seifert (Naturwissenschaftliche Doktorandin)
Silke Dehde (MTA)

 

Publikationen

  • The Most N-Terminal Region of THSD7A Is the Predominant Target for Autoimmunity in THSD7A-Associated Membranous Nephropathy.

    Seifert L, Hoxha E, Eichhoff AM, Zahner G, Dehde S, Reinhard L, Koch-Nolte F, Stahl RAK, Tomas NMJ Am Soc Nephrol. 2018 May

  • A Heterologous Model of Thrombospondin Type 1 Domain-Containing 7A-Associated Membranous Nephropathy

    Tomas N, Meyer-Schwesinger C, von Spiegel H, Kotb A, Zahner G, Hoxha E, Helmchen U, Endlich N, Koch-Nolte F, Stahl R J Am Soc Nephrol. 2017 Nov

  • Autoantibodies against thrombospondin type 1 domain-containing 7A induce membranous nephropathy. 

    Tomas NM, Hoxha E, Reinicke AT, Fester L, Helmchen U, Gerth J, Bachmann F, Budde K, Koch-Nolte F, Zahner G, Rune G, Lambeau G, Meyer-Schwesinger C, Stahl RA.J Clin Invest. 2016 Jul

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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