Die Entdeckungen von Phospholipase A2-Rezeptor 1 (PLA2R1) und Thrombospondin Typ-1-Domäne mit 7A (THSD7A) als Autoantigene bei Patienten mit membranöser Nephropathie (MN) haben sowohl die Diagnose und Überwachung betroffener Patienten als auch das pathophysiologische Verständnis dieser Krankheit revolutioniert. In der ersten Förderperiode haben wir die Schlüsselrollen von Antikörpern gegen diese Podozytenproteine ​​als Krankheitserreger charakterisiert, die ersten Antigen-spezifischen Tiermodelle von MN eingeführt, die molekulare Architektur von THSD7A in silico charakterisiert und die Epitope in THSD7A identifiziert, welche von Autoantikörper des angegriffen werden und die Landschaft der Podozyten-Signalprogramme definiert. Trotz dieser Fortschritte bleiben die strukturellen und funktionellen Konsequenzen der Antigen-Antikörper-Wechselwirkung schwer fassbar. Daher werden wir folgende Ziele verfolgen: 1) Charakterisierung der epitopspezifischen Antigen-Antikörper-Wechselwirkung und ihrer Beziehung zur Pathogenität. 2) Strukturierung des MN-Antigens THSD7A im Gesamtprotein und hochauflösende Strukturanalyse der immundominanten Antikörperbindungsregionen in THSD7A und PLA2R1 mittels Kryo-Elektronenmikroskopie und Röntgenkristallographie. 3) Untersuchung der Struktur-Funktions-Beziehung zwischen epitopabhängiger Antikörperbindung und THSD7A-vermittelten Signalereignissen. Zusammengenommen wird die Analyse der Antigen-Antikörper-Wechselwirkung, der hochauflösenden Antigenstruktur und der epitopabhängigen Signalprogramme zu einem neuen molekularen Verständnis von MN führen und schließlich neue Behandlungsstrategien ermöglichen.