SFB 1192

Projekt B2

Strukturelle und funktionelle Auflösung der membranösen Nephropathie-Antigene THSD7A und PLA2R1

Die Entdeckungen von Phospholipase A2-Rezeptor 1 (PLA2R1) und Thrombospondin Typ-1-Domäne mit 7A (THSD7A) als Autoantigene bei Patienten mit membranöser Nephropathie (MN) haben sowohl die Diagnose und Überwachung betroffener Patienten als auch das pathophysiologische Verständnis dieser Krankheit revolutioniert. In der ersten Förderperiode haben wir die Schlüsselrollen von Antikörpern gegen diese Podozytenproteine ​​als Krankheitserreger charakterisiert, die ersten Antigen-spezifischen Tiermodelle von MN eingeführt, die molekulare Architektur von THSD7A in silico charakterisiert und die Epitope in THSD7A identifiziert, welche von Autoantikörper des angegriffen werden und die Landschaft der Podozyten-Signalprogramme definiert. Trotz dieser Fortschritte bleiben die strukturellen und funktionellen Konsequenzen der Antigen-Antikörper-Wechselwirkung schwer fassbar. Daher werden wir folgende Ziele verfolgen: 1) Charakterisierung der epitopspezifischen Antigen-Antikörper-Wechselwirkung und ihrer Beziehung zur Pathogenität. 2) Strukturierung des MN-Antigens THSD7A im Gesamtprotein und hochauflösende Strukturanalyse der immundominanten Antikörperbindungsregionen in THSD7A und PLA2R1 mittels Kryo-Elektronenmikroskopie und Röntgenkristallographie. 3) Untersuchung der Struktur-Funktions-Beziehung zwischen epitopabhängiger Antikörperbindung und THSD7A-vermittelten Signalereignissen. Zusammengenommen wird die Analyse der Antigen-Antikörper-Wechselwirkung, der hochauflösenden Antigenstruktur und der epitopabhängigen Signalprogramme zu einem neuen molekularen Verständnis von MN führen und schließlich neue Behandlungsstrategien ermöglichen.

Projekt-Team B2

Projektleiter:
Profil Nick Tomas
Profil Gunther Zahner

Mitarbeiter:
Larissa Seifert (Naturwissenschaftliche Doktorandin)
Silke Dehde (MTA)

 

Publikationen

  • Across scales: novel insights into kidney health and disease by structural biology

    Tomas NM, Mortensen SA, Wilmanns M, Huber TB. Kidney Int. 2021 Apr  

  • Perspectives in membranous nephropathy

    Tomas NM, Huber TB, Hoxha E.  Cell Tissue Res. 2021 Apr  

  • A novel mouse model of phospholipase A2 receptor 1-associated membranous nephropathy mimics podocyte injury in patients

    Meyer-Schwesinger C, Tomas NM, Dehde S, Seifert L, Hermans-Borgmeyer I, Wiech T, Koch-Nolte F, Huber TB, Zahner G.Kidney Int. 2020 May

  • The Most N-Terminal Region of THSD7A Is the Predominant Target for Autoimmunity in THSD7A-Associated Membranous Nephropathy.

    Seifert L, Hoxha E, Eichhoff AM, Zahner G, Dehde S, Reinhard L, Koch-Nolte F, Stahl RAK, Tomas NMJ Am Soc Nephrol. 2018 May

  • A Heterologous Model of Thrombospondin Type 1 Domain-Containing 7A-Associated Membranous Nephropathy

    Tomas N, Meyer-Schwesinger C, von Spiegel H, Kotb A, Zahner G, Hoxha E, Helmchen U, Endlich N, Koch-Nolte F, Stahl R J Am Soc Nephrol. 2017 Nov

  • Autoantibodies against thrombospondin type 1 domain-containing 7A induce membranous nephropathy. 

    Tomas NM, Hoxha E, Reinicke AT, Fester L, Helmchen U, Gerth J, Bachmann F, Budde K, Koch-Nolte F, Zahner G, Rune G, Lambeau G, Meyer-Schwesinger C, Stahl RA.J Clin Invest. 2016 Jul

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

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