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SFB 1192

Projekt B2

Strukturelle und funktionelle Auflösung der membranösen Nephropathie-Antigene THSD7A und PLA2R1

Die Entdeckungen von Phospholipase A2-Rezeptor 1 (PLA2R1) und Thrombospondin Typ-1-Domäne mit 7A (THSD7A) als Autoantigene bei Patienten mit membranöser Nephropathie (MN) haben sowohl die Diagnose und Überwachung betroffener Patienten als auch das pathophysiologische Verständnis dieser Krankheit revolutioniert. In der ersten Förderperiode haben wir die Schlüsselrollen von Antikörpern gegen diese Podozytenproteine ​​als Krankheitserreger charakterisiert, die ersten Antigen-spezifischen Tiermodelle von MN eingeführt, die molekulare Architektur von THSD7A in silico charakterisiert und die Epitope in THSD7A identifiziert, welche von Autoantikörper des angegriffen werden und die Landschaft der Podozyten-Signalprogramme definiert. Trotz dieser Fortschritte bleiben die strukturellen und funktionellen Konsequenzen der Antigen-Antikörper-Wechselwirkung schwer fassbar. Daher werden wir folgende Ziele verfolgen: 1) Charakterisierung der epitopspezifischen Antigen-Antikörper-Wechselwirkung und ihrer Beziehung zur Pathogenität. 2) Strukturierung des MN-Antigens THSD7A im Gesamtprotein und hochauflösende Strukturanalyse der immundominanten Antikörperbindungsregionen in THSD7A und PLA2R1 mittels Kryo-Elektronenmikroskopie und Röntgenkristallographie. 3) Untersuchung der Struktur-Funktions-Beziehung zwischen epitopabhängiger Antikörperbindung und THSD7A-vermittelten Signalereignissen. Zusammengenommen wird die Analyse der Antigen-Antikörper-Wechselwirkung, der hochauflösenden Antigenstruktur und der epitopabhängigen Signalprogramme zu einem neuen molekularen Verständnis von MN führen und schließlich neue Behandlungsstrategien ermöglichen.

Publikationen

  • Podocyte expression of human phospholipase A2 receptor 1 causes immune-mediated membranous nephropathy in mice.

    Nicola M Tomas, Silke Dehde, Catherine Meyer-Schwesinger, Ming Huang, Irm Hermans-Borgmeyer, Johanna Maybaum, Renke Lucas, Jennie L von der Heide, Oliver Kretz, Sarah M S Köllner, Larissa Seifert, Tobias B Huber, Gunther Zahner Kidney int. 2023 Feb

  • The classical pathway triggers pathogenic complement activation in membranous nephropathy.

    Larissa Seifert, Gunther Zahner, Catherine Meyer-Schwesinger, Naemi Hickstein, Silke Dehde, Sonia Wulf, Sarah M S Köllner, Renke Lucas, Dominik Kylies, Sarah Froembling, Stephanie Zielinski, Oliver Kretz, Anna Borodovsky, Sergey Biniaminov, Yanyan Wang, Hong Cheng, Friedrich Koch-Nolte, Peter F Zipfel, Helmut Hopfer, Victor G Puelles, Ulf Panzer, Tobias B Huber, Thorsten Wiech, Nicola M TomasNat Commun. 2023 Jan

  • A slit-diaphragm-associated protein network for dynamic control of renal filtration.

    Maciej K Kocylowski, Hande Aypek, Wolfgang Bildl, Martin Helmstädter, Philipp Trachte, Bernhard Dumoulin, Sina Wittösch, Lukas Kühne, Ute Aukschun, Carolin Teetzen, Oliver Kretz, Botond Gaal, Akos Kulik, Corinne Antignac, Geraldine Mollet, Anna Köttgen, Burulca Göcmen, Jochen Schwenk, Uwe Schulte, Tobias B Huber, Bernd Fakler, Florian Grahammer Nat Commun. 2022 Oct

  • Podocyte expression of human phospholipase A2 receptor 1 causes immune-mediated membranous nephropathy in mice

    Tomas NM, Dehde S, Meyer-Schwesinger C, Huang M, Hermans-Borgmeyer I, Maybaum J, Lucas R, von der Heide JL, Kretz O, Köllner SMS, Seifert L, Huber TB, Zahner G.Kidney Int. 2022 Sep

  • Across scales: novel insights into kidney health and disease by structural biology.

    Nicola M Tomas, Simon A Mortensen, Matthias Wilmanns, Tobias B Huber Kidney Int. 2021 Apr

  • Perspectives in membranous nephropathy

    Tomas NM, Huber TB, Hoxha E.  Cell Tissue Res. 2021 Apr

  • Podocytes maintain high basal levels of autophagy independent of mtor signaling.

    Tillmann Bork, Wei Liang, Kosuke Yamahara, Philipp Lee, Zhejia Tian, Shuya Liu, Christoph Schell, Kathrin Thedieck, Bjoern Hartleben, Ketan Patel , Pierre-Louis Tharaux, Olivia Lenoir, Tobias B HuberAutophagy. 2020 Nov

  • A novel mouse model of phospholipase A2 receptor 1-associated membranous nephropathy mimics podocyte injury in patients

    Meyer-Schwesinger C*, Tomas NM*, Dehde S, Seifert L, Hermans-Borgmeyer I, Wiech T, Koch-Nolte F, Huber TB, Zahner G.Kidney Int. 2020 May* contributed equally

  • A novel mouse model of phospholipase A2 receptor 1-associated membranous nephropathy mimics podocyte injury in patients.

    Catherine Meyer-Schwesinger, Nicola M Tomas, Silke Dehde, Larissa Seifert, Irm Hermans-Borgmeyer, Thorsten Wiech, Friedrich Koch-Nolte, Tobias B Huber, Gunther ZahnerKidney Int. 2020 May

Projekt-Team

Projektleiter:
Dr. Nicola M. Tomas,
Prof. Dr. Matthias Wilmanns,
Prof. Dr. Tobias B. Huber

Mitarbeiter
Dr. Ming Huang
Dr. Alice Bochel