SFB 1192

Projekt B5

Purinerge Rezeptoren und Nanobody-basierte Therapien für die Glomerulonephritis

Der P2X7-Purin-Rezeptor ist ein wichtiger Regulator von Entzündungsreaktionen. Die genetische und pharmakologische Blockade dieses ATP-gesteuerten Ionenkanals zeigt in Nagetiermodellen der Glomerulonephritis therapeutische Wirkung. Die genaue Rolle von P2X7 auf Entzündungszellen und auf ortsständige Nierenzellen in der Glomerulonephritis ist jedoch weitgehend unbekannt. Unsere Gruppe hat funktionelle Nanobodies (single domain antibodies) gegen P2X7 generiert. Im Mausmodell der Anti-Podozyten-Nephritis konnten wir feststellen, dass P2X7-blockierende Nanobodies den Krankheitsverlauf verbessern, wohingegen ein P2X7-agonistischer Nanobody die Entzündung verstärkten. Ziel des Projekts ist die Klärung der Rolle von P2X7 in infiltrierenden und ortständigen Zellen bei Glomerulonephritiden und die Bewertung des therapeutischen Potenzials von P2X7-antagonisierenden Nanobodiess auf den Krankheitsverlauf. Auto-Antikörper gegen das Podozytenmembranprotein THSD7A sind bei der membranösen Glomerulonephritis pathogen. Ein weiteres Ziel des Projekts ist die Entwicklung therapeutischer Nanobodies, die eine Bindung von Auto-Antikörpers an THSD7A blockieren.

Linden, Koch-Nolte, Dahl. 2019. Purine Release, Metabolism and Signaling in the Inflammatory Response. Ann. Rev. Immunol. 13:17.

Wir erwarten, dass die Ergebnisse unseres Projekts die Rolle von P2X7 auf infiltrierenden und ortständigen Nierenzellen klären helfen. Darüber hinaus werden die Ergebnisse dazu beitragen, den Weg für neue Nanobody-basierte Therapeutika für die Glomerulonephritis zu ebnen.

Publikationen

  • Purine Release, Metabolism, and Signaling in the Inflammatory Response.

    Linden J, Koch-Nolte F, Dahl G.Annu Rev Immunol. 2019 Jan

  • T RM maintenance is regulated by tissue damage via P2RX7.

    Stark R, Wesselink TH, Behr FM, Kragten NAM, Arens R, Koch-Nolte F, van Gisbergen KPJM, van Lier RAW.Sci Immunol. 2018 Dec

  • CD38-Specific Biparatopic Heavy Chain Antibodies Display Potent Complement-Dependent Cytotoxicity Against Multiple Myeloma Cells.

    Schütze K, Petry K, Hambach J, Schuster N, Fumey W, Schriewer L, Röckendorf J, Menzel S, Albrecht B, Haag F, Stortelers C, Bannas P, Koch-Nolte F.Front Immunol. 2018 Nov

  • Monitoring the Sensitivity of T Cell Populations Towards NAD+ Released During Cell Preparation.

    Rissiek B, Lukowiak M, Haag F, Magnus T, Koch-Nolte F.Methods Mol Biol. 2018 Aug

  • Modulating ion channel function with antibodies and nanobodies.

    Stortelers C, Pinto-Espinoza C, Van Hoorick D, Koch-Nolte F.Curr Opin Immunol. 2018 Jun

  • The Most N-Terminal Region of THSD7A Is the Predominant Target for Autoimmunity in THSD7A-Associated Membranous Nephropathy.

    Seifert L, Hoxha E, Eichhoff AM, Zahner G, Dehde S, Reinhard L, Koch-Nolte F, Stahl RAK, Tomas NMJ Am Soc Nephrol. 2018 May

  • Nanobody-Based Biologics for Modulating Purinergic Signaling in Inflammation and Immunity.

    Menzel S, Schwarz N, Haag F, Koch-Nolte F.Front Pharmacol. 2018 Mar

  • A Heterologous Model of Thrombospondin Type 1 Domain-Containing 7A-Associated Membranous Nephropathy

    Tomas N, Meyer-Schwesinger C, von Spiegel H, Kotb A, Zahner G, Hoxha E, Helmchen U, Endlich N, Koch-Nolte F, Stahl R J Am Soc Nephrol. 2017 Nov

  • Nanobodies that block gating of the P2X7 ion channel ameliorate inflammation. 

    Danquah W, Meyer-Schwesinger C, Rissiek B, Pinto C, Serracant-Prat A, Amadi M, Iacenda D, Knop JH, Hammel A, Bergmann P, Schwarz N, Assunção J, Rotthier W, Haag F, Tolosa E, Bannas P, Boué-Grabot E, Magnus T, Laeremans T, Stortelers C, Koch-Nolte FSci Transl Med. 2016 Nov

  • Autoantibodies against thrombospondin type 1 domain-containing 7A induce membranous nephropathy. 

    Tomas NM, Hoxha E, Reinicke AT, Fester L, Helmchen U, Gerth J, Bachmann F, Budde K, Koch-Nolte F, Zahner G, Rune G, Lambeau G, Meyer-Schwesinger C, Stahl RA.J Clin Invest. 2016 Jul

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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