SFB1192

Projekt A1

Mechanismen und Funktion der T-Zell Migration in der nekrotisierenden Glomerulonephritis

CD4 + T-Zellen spielen eine einzigartige Rolle bei der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten, einschließlich der menschlichen und experimentellen nekrotisierenden Glomerulonephritis (GN). Um die verschiedenen Effektorfunktionen wahrzunehmen, müssen CD4 + T-Zellen in das Zielorgan einwandern.

Unsere Arbeitsgruppe und andere Gruppen haben gezeigt, dass die Einwanderung von TH1- und TH17-Zellen in die entzündete Niere den renalen Gewebeschaden verursacht, während regulatorische T-Zellen (Tregs) eine überschießende und destruktive Immunreaktionen unterdrücken. Chemokine und ihre Rezeptoren wurden als wichtige Regulatoren dieser gezielten Leukozytenwanderung identifiziert. Die genaue Rolle dieser Molekülfamilien bei der T-Zell-Migration und bei autoimmun vermittelter Gewebeschädigung ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. In diesem Projekt werden wir uns mit folgenden Themen befassen:

1. Mechanismen und Funktion des Migration-Verhaltens von T-Zellen in und aus der Niere.

2. Analyse der TH17 / IL-17-Cytokinfamilie, ihrer Rezeptoren und ihrer Beziehung zum Chemokinsystem bei Nierenentzündung.

3. Charakterisierung der renalen und systemischen CD4 + T-Zell-Immunantwort bei Patienten mit nekrotisierender GN unter Verwendung von durchflusszytometrischen und immunhistochemischen Techniken.

Zusammenfassend werden unsere Studien zu einem besseren Verständnis der Chemokin / Chemokinrezeptor vermittelten TH1-, TH17- und Treg-Zell-Migration sowie der Rolle dieser T-Zell-Subklassen (und ihrer Cytokine) in der renalen Autoimmunität führen. Diese Studien sind die Voraussetzung, um spezifische, der zugrunde liegenden Pathologie angepassten, Anti-Cytokin-Behandlungsstrategien zu entwickeln.

Die Entdeckungen des Phospholipase-A2-Rezeptors 1 (PLA2R1) und der Thrombospondin type-1 domain-containing 7A (THSD7A) als endogene Antigene bei etwa 80% der Patienten mit Membranöser Glomerulonephritis (MGN) ermöglichen die Untersuchung der pathogenen Mechanismen, die zu der Entwicklung dieser Krankheit führen. 

In diesem Projekt wollen wir PLA2R1- und THSD7A-vermittelte Mausmodelle der MGN etablieren. Aufgrund der fehlenden Expression von PLA2R1 auf murinen Podozyten wurde eine transgene Mauslinie generiert, die den extrazellulären Teil des humanen PLA2R1 auf Podozyten exprimiert. Unsere vorläufigen Studien zeigen, dass diese Mäuse nach Exposition mit PLA2R1-Antikörpern glomeruläre Läsionen entwickeln, die denen in der humanen MGN sehr ähnlich sind. THSD7A wird auf Maus- und Ratten-Podozyten bereits endogen exprimiert, was die Untersuchung von THSD7A als Antigen in der MGN erleichtert.

Publikationen

  • IL-17C/IL-17 Receptor E Signaling in CD4+ T Cells Promotes TH17 Cell-Driven Glomerular Inflammation. 

    Krohn S, Nies JF, Kapffer S, Schmidt T, Riedel JH, Kaffke A, Peters A, Borchers A, Steinmetz OM, Krebs CF, Turner JE, Brix SR, Paust HJ, Stahl RAK, Panzer UJ Am Soc Nephrol. 2018 Apr

  • Tissue-Resident Lymphocytes in the Kidney. 

    Turner JE, Becker M, Mittrücker HW, Panzer UJ Am Soc Nephrol. 2018 Feb

  • T helper type 17 cells in immune-mediated glomerular disease

    Krebs C, Schmidt T, Riedel J, Panzer U Nat Rev Nephrol. 2017 Oct

  • Autoimmune Renal Disease Is Exacerbated by S1P-Receptor-1-Dependent Intestinal Th17 Cell Migration to the Kidney. 

    Krebs CF, Paust HJ, Krohn S, Koyro T, Brix SR, Riedel JH, Bartsch P, Wiech T, Meyer-Schwesinger C, Huang J, Fischer N, Busch P, Mittrücker HW, Steinhoff U, Stockinger B, Perez LG, Wenzel UO, Janneck M, Steinmetz OM, Gagliani N, Stahl RA, Huber S, Turner JE, Panzer U.Immunity. 2016 Nov

  • Plasticity of Th17 Cells in Autoimmune Kidney Diseases. 

    Krebs CF, Turner JE, Paust HJ, Kapffer S, Koyro T, Krohn S, Ufer F, Friese MA, Flavell RA, Stockinger B, Steinmetz OM, Stahl RA, Huber S, Panzer UJ Immunol. 2016 Jul

  • IL-17F Promotes Tissue Injury in Autoimmune Kidney Diseases

    Riedel J, Paust H, Krohn S, Turner J, Kluger M, Steinmetz O, Krebs C, Stahl R, Panzer U J Am Soc Nephrol. 2016 Dec

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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