Erkrankungen mit Immunpathogenese, wie die halbmondförmige (crescentic) Glomerulonephritis (cGN), entstehen durch inadäquate zelluläre und humorale Immunantworten, die schließlich ein Nierenversagen hervorrufen können. Mechanismen, welche die Begrenzung dieser überschießenden Immunreaktionen in der Niere regulieren, sogenannte immunregulatorische Mechanismen, sind bisher wenig erforscht. In einem Mausmodell für cGN konnten wir zeigen, dass Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) pathologische Th1- und Th17-Antworten in Abhängigkeit von IL-10 unterdrücken. Neuere Daten aus unserer Gruppe zeigten, dass auch der koinhibitorische PD-1/PD-L1 Pathway für die Funktion der Tregs in der cGN essentiell ist und nicht nur die Th1-Antwort, sondern möglicherweise auch die CD8+ T-Zell-Immunantwort reguliert. Über den Phänotyp der lokalen (Gedächtnis-) CD8+ T-Zellen in der gesunden und kranken Niere, ihre pathologische Funktion in der cGN und ihre Beeinflussung durch immunregulatorische Mechanismen bei Nierenerkrankungen ist bisher wenig bekannt. Darüber hinaus haben wir proximale Tubulusepithelzellen (PTECs) als eine Population von nicht-professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APCs) in der Niere beschrieben, die im Gegensatz zu nicht-professionellen APCs aus der Leber eher Immunität als Toleranz induzieren.
Unsere weiterführenden Untersuchungen verfolgen daher diese Ziele:
1.) Bestimmung von Phänotyp und Funktion von CD8+ T-Zellen in Mausmodellen akuter und chronischer cGN.
2.) Regulation renaler T-Zellantworten bei zellspezifischer Deletion und durch therapeutische Aktivierung des PD-1/PD-L1 Pathways.
3.) Regulation renaler T-Zellantworten durch den koinhibitorischen Rezeptors TIGIT.
4.) Mechanismen der T-Zell-Aktivierung und Regulation durch nicht-professionelle APCs aus Niere und Leber.
5.) Phänotypische Charakterisierung renaler CD8+ T-Zell-Subpopulationen bei Patienten mit cGN durch single cell RNAseq und Immunhistochemie.
Wir gehen davon aus, dass unsere Untersuchungen zu einem besseren Verständnis der Regulation der lokalen, renalen Immunantwort bei akuter und chronischer Nierenentzündung beitragen und neue Zielstrukturen für eine Therapie der cGN liefern könnten.
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Kluger MA, Melderis S, Nosko A, Goerke B, Luig M, Meyer MC, Turner JE, Meyer-Schwesinger C, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OM.Kidney Int. 2016 Jan