SFB 1192

Projekt A2

Immunregulatorische Mechanismen der Nierenentzündung

Erkrankungen mit Immunpathogenese, wie die halbmondförmige (crescentic) Glomerulonephritis (cGN), entstehen durch inadäquate zelluläre und humorale Immunantworten, die schließlich ein Nierenversagen hervorrufen können. Mechanismen, welche die Begrenzung dieser überschießenden Immunreaktionen in der Niere regulieren, sogenannte immunregulatorische Mechanismen, sind bisher wenig erforscht. In einem Mausmodell für cGN konnten wir zeigen, dass Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) pathologische Th1- und Th17-Antworten in Abhängigkeit von IL-10 unterdrücken. Neuere Daten aus unserer Gruppe zeigten, dass auch der koinhibitorische PD-1/PD-L1 Pathway für die Funktion der Tregs in der cGN essentiell ist und nicht nur die Th1-Antwort, sondern möglicherweise auch die CD8+ T-Zell-Immunantwort reguliert. Über den Phänotyp der lokalen (Gedächtnis-) CD8+ T-Zellen in der gesunden und kranken Niere, ihre pathologische Funktion in der cGN und ihre Beeinflussung durch immunregulatorische Mechanismen bei Nierenerkrankungen ist bisher wenig bekannt. Darüber hinaus haben wir proximale Tubulusepithelzellen (PTECs) als eine Population von nicht-professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APCs) in der Niere beschrieben, die im Gegensatz zu nicht-professionellen APCs aus der Leber eher Immunität als Toleranz induzieren. 

Unsere weiterführenden Untersuchungen verfolgen daher diese Ziele:

1.) Bestimmung von Phänotyp und Funktion von CD8+ T-Zellen in Mausmodellen akuter und chronischer cGN.

2.) Regulation renaler T-Zellantworten bei zellspezifischer Deletion und durch therapeutische Aktivierung des PD-1/PD-L1 Pathways.

3.) Regulation renaler T-Zellantworten durch den koinhibitorischen Rezeptors TIGIT.

4.) Mechanismen der T-Zell-Aktivierung und Regulation durch nicht-professionelle APCs aus Niere und Leber.

5.) Phänotypische Charakterisierung renaler CD8+ T-Zell-Subpopulationen bei Patienten mit cGN durch single cell RNAseq und Immunhistochemie.

Wir gehen davon aus, dass unsere Untersuchungen zu einem besseren Verständnis der Regulation der lokalen, renalen Immunantwort bei akuter und chronischer Nierenentzündung beitragen und neue Zielstrukturen für eine Therapie der cGN liefern könnten.

Projekt-Team B2

Projektleiter:
Profil Nick Tomas
Profil Gunther Zahner

Mitarbeiter:
Larissa Seifert (Naturwissenschaftliche Doktorandin)
Silke Dehde (MTA)

 

Publikationen

  • The co-inhibitory molecule PD-L1 contributes to regulatory T cell-mediated protection in murine crescentic glomerulonephritis.

    Neumann K, Ostmann A, Breda PC, Ochel A, Tacke F, Paust HJ, Panzer U, Tiegs G Sci Rep. 2019 Feb

  • IL-10 Receptor Signaling Empowers Regulatory T Cells to Control Th17 Responses and Protect from GN. 

    Diefenhardt P, Nosko A, Kluger MA, Richter JV, Wegscheid C, Kobayashi Y, Tiegs G, Huber S, Flavell RA, Stahl RAK, Steinmetz OMJ Am Soc Nephrol. 2018

  • RORγt expression in Tregs promotes systemic lupus erythematosus via IL-17 secretion, alteration of Treg phenotype and suppression of Th2 responses.

    Kluger MA, Nosko A, Ramcke T, Goerke B, Meyer MC, Wegscheid C, Luig M, Tiegs G, Stahl RA, Steinmetz OM.Clin Exp Immunol. 2017 Apr

  • T-Bet Enhances Regulatory T Cell Fitness and Directs Control of Th1 Responses in Crescentic GN. 

    Nosko A, Kluger MA, Diefenhardt P, Melderis S, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OMJ Am Soc Nephrol. 2017 Jan

  • CXCR3+ regulatory T cells control Th1 responses in crescentic GN.

    Paust HJ, Riedel JH, Krebs CF, Turner JE, Brix SR, Krohn S, Velden J, Wiech T, Kaffke A, Peters A, Bennstein SB, Kapffer S, Meyer-Schwesinger C, Wegscheid C, Tiegs G, Thaiss F, Mittrücker HW, Steinmetz OM, Stahl RA, Panzer U.J Am Soc Nephrol. 2016 Jul

  • CD103+ Kidney Dendritic Cells Protect against Crescentic GN by Maintaining IL-10-Producing Regulatory T Cells.

    Evers BD, Engel DR, Böhner AM, Tittel AP, Krause TA, Heuser C, Garbi N, Kastenmüller W, Mack M, Tiegs G, Panzer U, Boor P, Ludwig-Portugall I, Kurts CJ Am Soc Nephrol. 2016 Nov

  • RORγt+Foxp3+ cells are an independent bifunctional regulatory T cell lineage and mediate crescentic GN.

    Kluger MA, Meyer MC, Nosko A, Goerke B, Luig M, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OM.J Am Soc Nephrol. 2016 Feb

  • Treg17 cells are programmed by Stat3 to suppress Th17 responses in systemic lupus.

    Kluger MA, Melderis S, Nosko A, Goerke B, Luig M, Meyer MC, Turner JE, Meyer-Schwesinger C, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OM.Kidney Int. 2016 Jan

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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