SFB1192

Projekt A5

Th17-Zell Plastizität bei renalen Autoimmunerkrankungen

T-Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten, da sie in pathogene Effektor-Th1- und Th17-Zellen oder protektive regulatorische T-Zellen (Treg) differenzieren können. Dies trifft auch auf die humane und die experimentelle Glomerulonephritis zu. Klassischerweise wurden diese CD4+ T-Zell-Untergruppen als ausdifferenzierte Zelllinien mit begrenzter Flexibilität betrachtet.

Neuere Daten deuten darauf hin, dass CD4+ T-Zellen und insbesondere Th17-Zellen eine hohe Plastizität im Gehirn und Darm aufweisen, dies führt zur Expression des Cytokine IFN-γ von ex-Th17 Zellen und diese in Th1-Zellen transdifferenzieren können. Darüberhinaus haben wir festgestellt, dass Th17-Zellen auch das immunregulierende Cytokine IL-10 hochregulieren und einen regulatorischen Phänotyp erwerben können. Wir untersuchen daher die Plastizität von Th17-Zellen bei Nierenerkrankungen.
Unerwarteter Weise fanden wir in Transferexperimenten und in Reportermäusen, dass Th17-Zellen eine sehr begrenzte spontane Plastizität in den Nieren von Mäusen mit Glomerulonephritis aufweisen. Durch eine Behandlung mit einem CD3-spezifischen Antikörper, konnten wir jedoch einen regulatorischen Phänotyp von Th17-Zellen (rTh17) in der Niere fördern. Die Mechanismen, die die Stabilität und Transdifferenzierung von Th17-Zellen in Th1- oder regulatorischen T-Zellen steuern, sind unvollständig verstanden.
In diesem Projekt wollen wir die Th17-Zellplastizität in der experimentellen nekrotisierenden Glomerulonephritis und in einem Modell der Lupusnephritis untersuchen.

Wir werden uns mit den folgenden Punkten befassen:

1. Die Identifizierung von Faktoren, die zur Stabilität von Th17-Nierenzellen beitragen.

2. Die Analyse von Mechanismen, die regulatorische Th17-Zellen bei Glomerulonephritis induzieren. Hierbei wird der Fokus insbesondere auf der Rolle von IL-10 und TGF-β1 liegen.

3. Die Analyse von T-Zellen aus der menschlichen Niere zur Identifizierung von Markern der Zellplastizität

Unser langfristiges Ziel ist es, Mechanismen zu identifizieren, die für eine Verschiebung der Th17-Zellen in Richtung eines regulatorischen Phänotyps sorgen, um dies in der Zukunft bei Patienten mit Glomerulonephritis als Therapiestrategie einsetzen zu können.

Publikationen

  • Molecular and functional heterogeneity of IL-10-producing CD4+ T cells

    Brockmann L, Soukou S, Steglich B, Czarnewski P, Zhao L, Wende S, Bedke T, Ergen C, Manthey C, Agalioti T, Geffken M, Seiz O, Parigi S, Sorini C, Geginat J, Fujio K, Jacobs T, Roesch T, Izbicki J, Lohse A, Flavell R, Krebs C, Gustafsson J, Antonson P, Roncarolo M, Villablanca E, Gagliani N, Huber SNat Commun. 2018 Dec

  • T helper type 17 cells in immune-mediated glomerular disease

    Krebs C, Schmidt T, Riedel J, Panzer U Nat Rev Nephrol. 2017 Oct

  • IL-10 Receptor Signaling Is Essential for TR1 Cell Function In Vivo.

    Brockmann L, Gagliani N, Steglich B, Giannou AD, Kempski J, Pelczar P, Geffken M, Mfarrej B, Huber F, Herkel J, Wan YY, Esplugues E, Battaglia M, Krebs CF, Flavell RA, Huber S.J Immunol. 2017 Feb

  • CD4+ T Cell Fate in Glomerulonephritis: A Tale of Th1, Th17, and Novel Treg Subtypes.

    Krebs CF, Steinmetz OM.Mediators Inflamm. 2016

  • Autoimmune Renal Disease Is Exacerbated by S1P-Receptor-1-Dependent Intestinal Th17 Cell Migration to the Kidney. 

    Krebs CF, Paust HJ, Krohn S, Koyro T, Brix SR, Riedel JH, Bartsch P, Wiech T, Meyer-Schwesinger C, Huang J, Fischer N, Busch P, Mittrücker HW, Steinhoff U, Stockinger B, Perez LG, Wenzel UO, Janneck M, Steinmetz OM, Gagliani N, Stahl RA, Huber S, Turner JE, Panzer U.Immunity. 2016 Nov

  • Plasticity of Th17 Cells in Autoimmune Kidney Diseases. 

    Krebs CF, Turner JE, Paust HJ, Kapffer S, Koyro T, Krohn S, Ufer F, Friese MA, Flavell RA, Stockinger B, Steinmetz OM, Stahl RA, Huber S, Panzer UJ Immunol. 2016 Jul

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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