SFB 1192

Projekt A5

Th17-Zellplastizität bei Nieren-Autoimmunerkrankungen

In der Vergangenheit wurden CD4 + T-Zell-Subpopulationen als terminal differenzierte Linien mit begrenzter Flexibilität angesehen. Th17-Zellen können jedoch einen hohen Grad an Plastizität aufweisen und sich beispielsweise in entzündungsfördernde Th1-Zellen oder entzündungshemmende Tr1-Zellen umwandeln. Interessanterweise zeigen Th17-Zellen in experimentellem GN eine begrenzte spontane Plastizität, wie wir in diesem Projekt gezeigt haben. Wir haben außerdem die Anti-CD3-Injektion als Instrument zur Induktion eines regulatorischen Phänotyps in Th17-Zellen und zur Transdifferenzierung von Th17-Zellen in immunsuppressive IL-10-exprimierende Tr1-Zellen (Tr1exTh17-Zellen) eingeführt. Daher könnte eine gezielte Plastizität von Th17-Zellen als Therapie bei GN ins Auge gefasst werden. Die zugrunde liegenden Mechanismen zur Regulierung von Stabilität und Plastizität in Th17-Zellen sind jedoch weitgehend unklar. Um Einblicke in diese Mechanismen zu erhalten, verglichen wir Transkriptionsprofile von stabilen renalen und instabilen intestinalen Th17-Zellen sowie von Tr1exTh17-Zellen, die durch Bulk-RNA-Sequenzierung und SingleCell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) erhalten wurden. Auf der Grundlage dieser Daten wollen wir nun die molekulare Basis für die renale Th17-Stabilität aufdecken und therapeutische Ziele für die Modulation der Th17-Immunantwort finden. Wir werden speziell auf die folgenden Punkte eingehen: 1. Mechanismen der Stabilität und Plastizität von Th17-Zellen (Validierung spezifischer Kandidaten, wie in der ersten Förderperiode identifiziert (dh TCF-7, TOX, IL-27-Rezeptor; in vivo CROP-seq für hoch) -Durchsatz-Screening weiterer potenzieller Kandidaten) 2. Umweltgestaltung der Th17-Immunantwort in der Niere im Vergleich zum Darm (Interaktom von Th17-Zellen und Gewebezellen; Einfluss menschlicher Darmbakterien von ANCA-GN-Patienten auf die Plastizität und Erkrankung von Th17-Zellen Ergebnis in Versuchsmodellen mit patientenspezifischen gnotobiotischen Mäusen) 3. Identifizierung von Entwicklungsverläufen menschlicher Nieren-T-Zellen unter Verwendung des TCR als endogenem Barcode (TCR-Sequenzierung und Transkriptomanalyse auf Einzelzellenebene). Unser langfristiges Ziel ist es, Identifizierung von Mechanismen, die Th17-Zellen in Richtung eines regulatorischen Phänotyps verschieben, der in Zukunft als therapeutische Strategie bei Patienten mit Glomerulonephritis eingesetzt werden könnte.

Publikationen

  • Clonal expansion and activation of tissue-resident memory-like Th17 cells expressing GM-CSF in the lungs of severe COVID-19 patients

    Zhao Y, Kilian C, Turner JE, Bosurgi L, Roedl K, Bartsch P, Gnirck AC, Cortesi F, Schultheiß C, Hellmig M, Enk LUB, Hausmann F, Borchers A, Wong MN, Paust HJ, Siracusa F, Scheibel N, Herrmann M, Rosati E, Bacher P, Kylies D, Jarczak D, Lütgehetmann M, Pfefferle S, Steurer S, Zur-Wiesch JS, Puelles VG, Sperhake JP, Addo MM, Lohse AW, Binder M, Huber S, Huber TB, Kluge S, Bonn S, Panzer U, Gagliani N, Krebs CF Sci Immunol. 2021 Feb  

  • Pathogen-induced tissue-resident memory TH17 (TRM17) cells amplify autoimmune kidney disease.

    Krebs CF, Reimers D, Zhao Y, Paust HJ, Bartsch P, Nuñez S, Rosemblatt MV, Hellmig M, Kilian C, Borchers A, Enk LUB, Zinke M, Becker M, Schmid J, Klinge S, Wong MN, Puelles VG, Schmidt C, Bertram T, Stumpf N, Hoxha E, Meyer-Schwesinger C, Lindenmeyer MT, Cohen CD, Rink M, Kurts C, Franzenburg S, Koch-Nolte F, Turner JE, Riedel JH, Huber S, Gagliani N, Huber TB, Wiech T, Rohde H, Bono MR, Bonn S, Panzer U, Mittrücker HW. Sci Immunol. 2020 Aug  

  • Drawing a single-cell landscape of the human kidney in (pseudo)-space and time.

    Krebs CF, Schlitzer A, Kurts C.Kidney Int. 2020 May

  • Single-Cell Transcriptomics Identifies the Adaptation of Scart1+ Vγ6+ T Cells to Skin Residency as Activated Effector Cells.

    Likai Tan, Inga Sandrock, Ivan Odak, Yuval Aizenbud, Anneke Wilharm, Joana Barros-Martins, Yaara Tabib, Alina Borchers, Tiago Amado, Lahiru Gangoda, Marco J. Herold, Marc Schmidt-Supprian, Jan Kisielow, Bruno Silva-Santos, Christian Koenecke, Avi-Hai Hovav, Christian Krebs, Immo Prinz, Sarina Ravens Cell Rep. 2019 Jun

  • Molecular and functional heterogeneity of IL-10-producing CD4+ T cells

    Brockmann L, Soukou S, Steglich B, Czarnewski P, Zhao L, Wende S, Bedke T, Ergen C, Manthey C, Agalioti T, Geffken M, Seiz O, Parigi S, Sorini C, Geginat J, Fujio K, Jacobs T, Roesch T, Izbicki J, Lohse A, Flavell R, Krebs C, Gustafsson J, Antonson P, Roncarolo M, Villablanca E, Gagliani N, Huber SNat Commun. 2018 Dec

  • T helper type 17 cells in immune-mediated glomerular disease

    Krebs C, Schmidt T, Riedel J, Panzer U Nat Rev Nephrol. 2017 Oct

  • IL-10 Receptor Signaling Is Essential for TR1 Cell Function In Vivo.

    Brockmann L, Gagliani N, Steglich B, Giannou AD, Kempski J, Pelczar P, Geffken M, Mfarrej B, Huber F, Herkel J, Wan YY, Esplugues E, Battaglia M, Krebs CF, Flavell RA, Huber S.J Immunol. 2017 Feb

  • CD4+ T Cell Fate in Glomerulonephritis: A Tale of Th1, Th17, and Novel Treg Subtypes.

    Krebs CF, Steinmetz OM.Mediators Inflamm. 2016

  • Autoimmune Renal Disease Is Exacerbated by S1P-Receptor-1-Dependent Intestinal Th17 Cell Migration to the Kidney. 

    Krebs CF, Paust HJ, Krohn S, Koyro T, Brix SR, Riedel JH, Bartsch P, Wiech T, Meyer-Schwesinger C, Huang J, Fischer N, Busch P, Mittrücker HW, Steinhoff U, Stockinger B, Perez LG, Wenzel UO, Janneck M, Steinmetz OM, Gagliani N, Stahl RA, Huber S, Turner JE, Panzer U.Immunity. 2016 Nov

  • Plasticity of Th17 Cells in Autoimmune Kidney Diseases. 

    Krebs CF, Turner JE, Paust HJ, Kapffer S, Koyro T, Krohn S, Ufer F, Friese MA, Flavell RA, Stockinger B, Steinmetz OM, Stahl RA, Huber S, Panzer UJ Immunol. 2016 Jul

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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