Th17-Zellplastizität bei Nieren-Autoimmunerkrankungen
In der Vergangenheit wurden CD4 + T-Zell-Subpopulationen als terminal differenzierte Linien mit begrenzter Flexibilität angesehen. Th17-Zellen können jedoch einen hohen Grad an Plastizität aufweisen und sich beispielsweise in entzündungsfördernde Th1-Zellen oder entzündungshemmende Tr1-Zellen umwandeln. Interessanterweise zeigen Th17-Zellen in experimentellem GN eine begrenzte spontane Plastizität, wie wir in diesem Projekt gezeigt haben. Wir haben außerdem die Anti-CD3-Injektion als Instrument zur Induktion eines regulatorischen Phänotyps in Th17-Zellen und zur Transdifferenzierung von Th17-Zellen in immunsuppressive IL-10-exprimierende Tr1-Zellen (Tr1exTh17-Zellen) eingeführt. Daher könnte eine gezielte Plastizität von Th17-Zellen als Therapie bei GN ins Auge gefasst werden. Die zugrunde liegenden Mechanismen zur Regulierung von Stabilität und Plastizität in Th17-Zellen sind jedoch weitgehend unklar. Um Einblicke in diese Mechanismen zu erhalten, verglichen wir Transkriptionsprofile von stabilen renalen und instabilen intestinalen Th17-Zellen sowie von Tr1exTh17-Zellen, die durch Bulk-RNA-Sequenzierung und SingleCell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) erhalten wurden. Auf der Grundlage dieser Daten wollen wir nun die molekulare Basis für die renale Th17-Stabilität aufdecken und therapeutische Ziele für die Modulation der Th17-Immunantwort finden. Wir werden speziell auf die folgenden Punkte eingehen: 1. Mechanismen der Stabilität und Plastizität von Th17-Zellen (Validierung spezifischer Kandidaten, wie in der ersten Förderperiode identifiziert (dh TCF-7, TOX, IL-27-Rezeptor; in vivo CROP-seq für hoch) -Durchsatz-Screening weiterer potenzieller Kandidaten) 2. Umweltgestaltung der Th17-Immunantwort in der Niere im Vergleich zum Darm (Interaktom von Th17-Zellen und Gewebezellen; Einfluss menschlicher Darmbakterien von ANCA-GN-Patienten auf die Plastizität und Erkrankung von Th17-Zellen Ergebnis in Versuchsmodellen mit patientenspezifischen gnotobiotischen Mäusen) 3. Identifizierung von Entwicklungsverläufen menschlicher Nieren-T-Zellen unter Verwendung des TCR als endogenem Barcode (TCR-Sequenzierung und Transkriptomanalyse auf Einzelzellenebene). Unser langfristiges Ziel ist es, Identifizierung von Mechanismen, die Th17-Zellen in Richtung eines regulatorischen Phänotyps verschieben, der in Zukunft als therapeutische Strategie bei Patienten mit Glomerulonephritis eingesetzt werden könnte.
Zhao Y, Kilian C, Turner JE, Bosurgi L, Roedl K, Bartsch P, Gnirck AC, Cortesi F, Schultheiß C, Hellmig M, Enk LUB, Hausmann F, Borchers A, Wong MN, Paust HJ, Siracusa F, Scheibel N, Herrmann M, Rosati E, Bacher P, Kylies D, Jarczak D, Lütgehetmann M, Pfefferle S, Steurer S, Zur-Wiesch JS, Puelles VG, Sperhake JP, Addo MM, Lohse AW, Binder M, Huber S, Huber TB, Kluge S, Bonn S, Panzer U, Gagliani N, Krebs CF Sci Immunol. 2021 Feb
Krebs CF, Reimers D, Zhao Y, Paust HJ, Bartsch P, Nuñez S, Rosemblatt MV, Hellmig M, Kilian C, Borchers A, Enk LUB, Zinke M, Becker M, Schmid J, Klinge S, Wong MN, Puelles VG, Schmidt C, Bertram T, Stumpf N, Hoxha E, Meyer-Schwesinger C, Lindenmeyer MT, Cohen CD, Rink M, Kurts C, Franzenburg S, Koch-Nolte F, Turner JE, Riedel JH, Huber S, Gagliani N, Huber TB, Wiech T, Rohde H, Bono MR, Bonn S, Panzer U, Mittrücker HW. Sci Immunol. 2020 Aug
Krebs CF, Schlitzer A, Kurts C.Kidney Int. 2020 May
Likai Tan, Inga Sandrock, Ivan Odak, Yuval Aizenbud, Anneke Wilharm, Joana Barros-Martins, Yaara Tabib, Alina Borchers, Tiago Amado, Lahiru Gangoda, Marco J. Herold, Marc Schmidt-Supprian, Jan Kisielow, Bruno Silva-Santos, Christian Koenecke, Avi-Hai Hovav, Christian Krebs, Immo Prinz, Sarina Ravens Cell Rep. 2019 Jun
Brockmann L, Soukou S, Steglich B, Czarnewski P, Zhao L, Wende S, Bedke T, Ergen C, Manthey C, Agalioti T, Geffken M, Seiz O, Parigi S, Sorini C, Geginat J, Fujio K, Jacobs T, Roesch T, Izbicki J, Lohse A, Flavell R, Krebs C, Gustafsson J, Antonson P, Roncarolo M, Villablanca E, Gagliani N, Huber SNat Commun. 2018 Dec
Krebs C, Schmidt T, Riedel J, Panzer U Nat Rev Nephrol. 2017 Oct
Brockmann L, Gagliani N, Steglich B, Giannou AD, Kempski J, Pelczar P, Geffken M, Mfarrej B, Huber F, Herkel J, Wan YY, Esplugues E, Battaglia M, Krebs CF, Flavell RA, Huber S.J Immunol. 2017 Feb
Krebs CF, Steinmetz OM.Mediators Inflamm. 2016
Krebs CF, Paust HJ, Krohn S, Koyro T, Brix SR, Riedel JH, Bartsch P, Wiech T, Meyer-Schwesinger C, Huang J, Fischer N, Busch P, Mittrücker HW, Steinhoff U, Stockinger B, Perez LG, Wenzel UO, Janneck M, Steinmetz OM, Gagliani N, Stahl RA, Huber S, Turner JE, Panzer U.Immunity. 2016 Nov
Krebs CF, Turner JE, Paust HJ, Kapffer S, Koyro T, Krohn S, Ufer F, Friese MA, Flavell RA, Stockinger B, Steinmetz OM, Stahl RA, Huber S, Panzer UJ Immunol. 2016 Jul
Projektleiter
Prof. Dr. Christian F. Krebs
Prof. Dr. Samuel Huber
Mitarbeiter
Dr. Shiwa Soukou
Alina Borchers
Varshi Sivayoganathan
Leon Enk
Malte Hellmig
Martinistrasse 52
20246 Hamburg, Germany
Tel: +49-40-7410-51557
Fax: +49-40-7410-59036
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