SFB 1192

Projekt A3

Die Rolle neuer Treg-Subtypen bei Glomerulonephritis

Eine Schlüsselrolle für CD4 + T-Zellen als Vermittler von entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Glomerulonephritis (GN), gilt als gesichert. Insbesondere wurde gezeigt, dass Effektor-T-Zellen der T-Helfer 1 (Th1) - und T-Helfer 17 (Th17) -Linien stark nephritogen sind. Andererseits wurden regulatorische T-Zellen (Treg) als wirksame Gegenregulatoren für das Überschießen von Immunantworten identifiziert, die vor einer Verletzung des Nierengewebes schützen. Pionierstudien haben daher begonnen, Treg-basierte Therapien für immunvermittelte Krankheiten zu evaluieren. Interessanterweise hat sich in der jüngeren Vergangenheit jedoch gezeigt, dass Tregs keineswegs eine einheitliche Bevölkerung sind. Vielmehr gibt es hochspezialisierte Subtypen von Tregs, die auf die Kontrolle einer bestimmten Art von Immunantwort zugeschnitten sind. Treg1-Zellen können wirksam auf Th1- und Treg17-Zellen abzielen und die Th17-Immunität herunterregulieren. Darüber hinaus wurde von uns und anderen eine einzigartige Treg-Untergruppe entdeckt, die überraschenderweise den Th17-Master-Transkriptionsfaktor RORγt exprimiert und das Cytokin IL-17A produzieren kann. Es wurde gezeigt, dass diese RORγt+Tregs Effektor-Tregs mit erhöhter immunsuppressiver Kapazität sind und wirksam vor einer Verletzung des Nierengewebes schützen. In Übereinstimmung mit ihrer IL-17A-Sekretion scheint diese ungewöhnliche Treg-Population jedoch ein zusätzliches proinflammatorisches Potenzial zu haben. Aufgrund ihrer bi-funktionalen Natur haben wir den operativen Namen "biTregs" vorgeschlagen. Wie und unter welchen Bedingungen biTregs ihre entzündungshemmenden und entzündungshemmenden Funktionen ausüben, ist bislang weitgehend unbekannt. Zusammenfassend wird immer deutlicher, dass viele Aspekte der komplexen Treg-Biologie noch nicht verstanden wurden. Wir wollen daher folgende Aspekte ansprechen: 1) Charakterisierung der Funktion endogener biTregs und Identifizierung ihrer Wirkmechanismen. 2) Analysieren der Zusammensetzung von Treg-Untergruppen im Blut von Patienten mit Lupus- und ANCA-assoziierter Nephritis. 3) Untersuchen der zelltypspezifischen Rolle des Chemokins CCL20, das wir in der Vergangenheit als potenzielles Effektormolekül von biTregs identifiziert haben. 4) Bewertung der Auswirkungen der IL-2-Rezeptor (IL-2R) -Stimulation mit einem neuartigen mutierten menschlichen IL-2-Protein (´mutein´) auf die Treg-Expansion, die Zusammensetzung der Untergruppen und das therapeutische Potenzial für GN. Zusammengenommen zielen unsere Studien darauf ab, unser Verständnis der Biologie und Funktion von Treg zu verbessern. Das Endziel ist die Etablierung von Treg-basierten Therapien zur Behandlung von GN.

Projekt-Team B2

Projektleiter:
Profil Nick Tomas
Profil Gunther Zahner

Mitarbeiter:
Larissa Seifert (Naturwissenschaftliche Doktorandin)
Silke Dehde (MTA)

 

Publikationen

  • Amphiregulin Aggravates Glomerulonephritis via Recruitment and Activation of Myeloid Cells

    Melderis S, Hagenstein J, Warkotsch MT, Dang J, Herrnstadt GR, Niehus CB, Neumann K, Panzer U, Berasain C, Avila MA, Tharaux PL, Tiegs G, Steinmetz OM.J Am Soc Nephrol. 2020 Sep

  • A Novel Role for IL-6 Receptor Classic Signaling: Induction of RORγt+Foxp3+ Tregs with Enhanced Suppressive Capacity.

    Hagenstein J, Melderis S, Nosko A, Warkotsch MT, Richter JV, Ramcke T, Herrnstadt GR, Scheller J, Yan I, Mittrücker HW, Kluger MA, Steinmetz OM. J Am Soc Nephrol. 2019 Aug

  • Lupusnephritis

    Melderis S, Wiech T, Iking-Konert C, Steinmetz OZ Rheumatol. 2018 Sep

  • IL-10 Receptor Signaling Empowers Regulatory T Cells to Control Th17 Responses and Protect from GN. 

    Diefenhardt P, Nosko A, Kluger MA, Richter JV, Wegscheid C, Kobayashi Y, Tiegs G, Huber S, Flavell RA, Stahl RAK, Steinmetz OMJ Am Soc Nephrol. 2018

  • RORγt expression in Tregs promotes systemic lupus erythematosus via IL-17 secretion, alteration of Treg phenotype and suppression of Th2 responses.

    Kluger MA, Nosko A, Ramcke T, Goerke B, Meyer MC, Wegscheid C, Luig M, Tiegs G, Stahl RA, Steinmetz OM.Clin Exp Immunol. 2017 Apr

  • T-Bet Enhances Regulatory T Cell Fitness and Directs Control of Th1 Responses in Crescentic GN. 

    Nosko A, Kluger MA, Diefenhardt P, Melderis S, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OMJ Am Soc Nephrol. 2017 Jan

  • CD4+ T Cell Fate in Glomerulonephritis: A Tale of Th1, Th17, and Novel Treg Subtypes.

    Krebs CF, Steinmetz OM.Mediators Inflamm. 2016

  • RORγt+Foxp3+ cells are an independent bifunctional regulatory T cell lineage and mediate crescentic GN.

    Kluger MA, Meyer MC, Nosko A, Goerke B, Luig M, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OM.J Am Soc Nephrol. 2016 Feb

  • Treg17 cells are programmed by Stat3 to suppress Th17 responses in systemic lupus.

    Kluger MA, Melderis S, Nosko A, Goerke B, Luig M, Meyer MC, Turner JE, Meyer-Schwesinger C, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OM.Kidney Int. 2016 Jan

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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