SFB 1192

Projekt A3

Regulation der TH1- und TH17-Antworten bei Glomerulonephritis

Die pro-inflammatorische Rolle der TH1- und TH17-Antworten bei Glomerulonephritiden ist von uns und anderen im Detail analysiert und charakterisiert worden. Viel weniger ist jedoch über die Mechanismen bekannt, mit denen die nephritogene TH1- und TH17-Immunität herunterreguliert wird. Diesbezüglich wurde jedoch gezeigt, dass T-Zellen mit entzündungshemmenden Eigenschaften von zentraler Bedeutung sind. Zu diesen zählen die Foxp3+ regulatorischen T-Zellen (Treg), von denen ursprünglich angenommen wurde, dass sie eine homogene Population darstellen. In neuerer Zeit hat sich jedoch gezeigt, dass innerhalb der Tregs eine große funktionelle Diversität besteht. In dieser Hinsicht wurde insbesondere das neue Konzept von linienspezifischen Tregs vorgeschlagen. Der Treg1-Zell Subtyp ist maßgeschneidert, um die pro-inflammatorische TH1-Antwort zu unterdrücken, während Treg17-Zellen darauf spezialisiert sind, TH17-Antworten zu dämpfen. Interessanterweise entwickeln sich Treg1- und Treg17-Zellen unter dem Einfluss von denselben Transkriptionsfaktoren, die ebenfalls für die Entwicklung ihrer pro-inflammatorischen Gegenspieler essentiell sind, nämlich T-bet (TH1 / Treg1) und Stat3 (TH17 / Treg17). Die Biologie und Funktion von Treg1- und Treg17-Zellen ist bis heute weitgehend unbekannt, und ihre potentielle Rolle bei Nierenerkrankungen ist erst kürzlich in den Fokus gerückt. 

Neben Treg1- und Treg17-Zellen gibt es noch weitere Mechanismen, welche die TH1- und TH17-Antworten regulieren. Zu diesen gehört die IL-10-Signalkaskade, von der angenommen wird, dass sie die TH17-Antwort über verschiedene Mechanismen herunterreguliert. Hierunter fallen direkte entzündungshemmende Wirkungen auf TH17-Zellen sowie indirekte Wirkungen über die Verstärkung regulatorischer T-Zellfunktionen. Darüber hinaus hat sich das multifunktionelle Zytokin IL-6 als potenter Regulator der TH1- und TH17-Antworten herauskristallisiert. Angesichts der zunehmenden Verwendung von IL-6 gerichteten Therapien zur Behandlung einer wachsenden Zahl immunvermittelter Erkrankungen ist ein detailliertes Verständnis der Funktion von IL-6 von großer klinischer Bedeutung. Während überzeugend gezeigt wurde, dass IL-6 essentiell an der Entwicklung pro-inflammatorischer TH17-Immunität beteiligt ist, deuten jüngste Daten von uns und anderen auf zusätzliche entzündungshemmende Funktionen hin. Es werden entscheidende Rollen für die Treg-Homöostase sowie die IL-6-abhängige Induktion regulatorischer T-Zell-Typ1 (Tr1) und CD8+ Foxp3+ regulatorischer T-Zellen diskutiert. Die In-vivo-Relevanz dieser neu postulierten IL-6-Funktionen für entzündliche Erkrankungen, einschließlich Glomerulonephritiden, ist weitgehend unbekannt.

Das Ziel dieses Projekts ist es daher, folgende Punkte zu untersuchen:
1. Entwicklung und Funktion von Treg1-Zellen in Modellen der akuten und chronischen GN.
2. Charakterisierung der Rolle des IL-10-Rezeptors für die Regulierung von TH17-Antworten bei der akuten und chronischen GN.
3. Analyse von Treg1- und Treg17-Zellen bei Patienten mit rasch progedienter Glomerulonephritis.
4. Definition der Rolle des IL-6-Signalweges in den unterschiedlichen T-Zell-Subtypen bei der akuten GN mit besonderem Schwerpunkt auf der Treg-Funktion sowie der Generierung von anti-inflammatorischen Tr1- und CD8+ Foxp3+ Zellen.

Unsere Daten unterstützen ein neues Paradigma. Regulatorische T-Zellen können sich spezialisieren in Treg1- und Treg17-Zellen für die optimale Gegenregulation nephritogener Th1- bzw. Th17-Antworten. Ein wichtiger Mechanismus ist die zielgerichtete Wanderung in dieselben Areale, wie ihre pathogenen Gegenspieler. Diese wird ermöglicht über die gemeinsame Expression der Chemokinrezeptoren CXCR3 auf Th1 und Treg1, bzw. CCR6 auf Th17 und Treg17 Zellen. Weiterhin scheint die sich selbst verstärkende IL-10 Sekretion aus Tregs ein Mechanismus für die potente Herunterregulation der Th17 Immunität zu sein.

 

Projekt-Team B2

Projektleiter:
Profil Nick Tomas
Profil Gunther Zahner

Mitarbeiter:
Larissa Seifert (Naturwissenschaftliche Doktorandin)
Silke Dehde (MTA)

 

Publikationen

  • A Novel Role for IL-6 Receptor Classic Signaling: Induction of RORγt+Foxp3+ Tregs with Enhanced Suppressive Capacity.

    Hagenstein J, Melderis S, Nosko A, Warkotsch MT, Richter JV, Ramcke T, Herrnstadt GR, Scheller J, Yan I, Mittrücker HW, Kluger MA, Steinmetz OM. J Am Soc Nephrol. 2019 Aug

  • Lupusnephritis

    Melderis S, Wiech T, Iking-Konert C, Steinmetz OZ Rheumatol. 2018 Sep

  • IL-10 Receptor Signaling Empowers Regulatory T Cells to Control Th17 Responses and Protect from GN. 

    Diefenhardt P, Nosko A, Kluger MA, Richter JV, Wegscheid C, Kobayashi Y, Tiegs G, Huber S, Flavell RA, Stahl RAK, Steinmetz OMJ Am Soc Nephrol. 2018

  • RORγt expression in Tregs promotes systemic lupus erythematosus via IL-17 secretion, alteration of Treg phenotype and suppression of Th2 responses.

    Kluger MA, Nosko A, Ramcke T, Goerke B, Meyer MC, Wegscheid C, Luig M, Tiegs G, Stahl RA, Steinmetz OM.Clin Exp Immunol. 2017 Apr

  • T-Bet Enhances Regulatory T Cell Fitness and Directs Control of Th1 Responses in Crescentic GN. 

    Nosko A, Kluger MA, Diefenhardt P, Melderis S, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OMJ Am Soc Nephrol. 2017 Jan

  • CD4+ T Cell Fate in Glomerulonephritis: A Tale of Th1, Th17, and Novel Treg Subtypes.

    Krebs CF, Steinmetz OM.Mediators Inflamm. 2016

  • RORγt+Foxp3+ cells are an independent bifunctional regulatory T cell lineage and mediate crescentic GN.

    Kluger MA, Meyer MC, Nosko A, Goerke B, Luig M, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OM.J Am Soc Nephrol. 2016 Feb

  • Treg17 cells are programmed by Stat3 to suppress Th17 responses in systemic lupus.

    Kluger MA, Melderis S, Nosko A, Goerke B, Luig M, Meyer MC, Turner JE, Meyer-Schwesinger C, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OM.Kidney Int. 2016 Jan

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Martinistrasse 52
20246 Hamburg, Germany
Tel:   +49-40-7410-51557
Fax:  +49-40-7410-59036
Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!